̽����ѡ

En randomiserad studie av trastuzumab deruxtekan och biologidrivet urval av neoadjuvant behandling för HER2-positiv bröstcancer: ARIADNE

Bakgrund

Omkring 15-20 procent av all bröstcancer kännetecknas av överuttryck av tillväxtfaktorreceptorn ”human epidermal growth factor receptor 2”  (HER2) på ytan av cancercellerna. Med behandlingsframsteg och tillkomsten av effektiva anti-HER2 riktade terapier har prognosen för HER2-positiv bröstcancer förbättrats markant. Neoadjuvant terapi är standardbehandlingen för HER2-positiv bröstcancer och omfattar behandling med docetaxel, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab. En fördel med neoadjuvant terapi är att effekten kan utvärderas i ett tidigt skede och ger möjlighet till byte av behandling eller till att ge ytterligare behandling efter operationen. Nya antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) visar hög effektivitet och tolererbara biverkningsprofiler vid behandling av metastaserad HER2-positiv bröstcancer. Trastuzumab deruxtekan (T-DXd) är ett ADC som är sammansatt av en humaniserad monoklonal antikropp som specifikt riktar sig mot HER2, med samma aminosyrasekvens som trastuzumab, en klyvbar tetrapeptidbaserad linker och en potent topoisomeras I-hämmare som cytotoxiskt läkemedel. Då en eskalering av behandling med nuvarande tillgängliga läkemedel sannolikt inte kommer att förbättra resultaten ytterligare för patienter med HER2-positiv bröstcancer, beaktande den redan utmärkta patientöverlevnaden, så bör nästa steg i utvecklingen vara att varsamt de-eskalera behandlingen samtidigt som man undviker att underbehandla patienter. Syftet med ARIADNE-studien är att tillämpa biologidriven stratifiering för skräddarsydd neoadjuvant terapi, enligt både underliggande biologi och behandlingsrespons. Såväl de-eskalering som eskalering är integrerade och strikt fördefinierade. Användningen av ett potent ADC (T-DXd) och noggrant patienturval kan leda till både högre effekt och en mer tolererbar toxicitetsprofil.

Om ARIADNE

ARIADNE är en akademisk, internationell, öppen, randomiserad och jämförande fas IIB-studie. Totalt 370 patienter med icke-metastaserande HER2-positiv bröstcancer och indikation för neoadjuvant terapi kommer att inkluderas och randomiseras 1:1 för att få antingen i) en taxan, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab under tre cykler eller ii) trastuzumab deruxtekan ( T-DXd) under tre cykler. Ytterligare behandling baseras på ”intrinsic” molekylär subtyp som bestäms genom Prosigna®-analys av en biopsi före behandling: HER2-anrikade (ca 65 %) patienter fortsätter med samma behandling under ytterligare tre cykler. Östrogenreceptor- (ER) positiva och luminala (ca 25%) patienter får trastuzumab och pertuzumab under tre cykler, kombinerat med letrozol och ribociklib under två cykler. ER-negativa och luminala eller basalliknande (cirka 10 %) patienter fortsätter antingen med samma behandling under ytterligare tre cykler vid radiologiskt fullständig respons, och om ej fullständig respons erhåller de fyra cykler med dostät epirubicin och cyklofosfamid . 

Det primära effektmåttet för ARIADNE är den lokalt bedömda frekvensen av patologisk fullständig respons (pCR) i den molekylärt HER2-anrikade populationen, definierad som ypT0/Tis, ypN0, som bestämts av en patolog som är blind för tilldelade behandlingar (analys av ”intention-to-treat”). Ett viktigt sekundärt mål och effektmått är upptäckten av biomarkörer för respons/resistens mot den givna neoadjuvanta terapin på protein-, RNA- och DNA-nivåer i både tumörvävnad och blod/plasma.

��å����ä�ٳٲԾ��Բ�����

Primär målsättning

• Att jämföra, avseende lokalt utvärderad patologisk fullständig respons (pCR), standard neoadjuvant terapi kontra trastuzumab deruxtekan (T-DXd) monoterapi hos patienter med molekylärt ”Human Epidermal Growth Factor Receptor 2” (HER2)-anrikad och kliniskt HER2-positiv, icke-metastaserande bröstcancer.

Sekundära nyckelmål

• Att utföra translationella studier på klinisk-patologiska faktorer i vävnader eller perifert blod för upptäckt av prognostiska eller prediktiva biomarkörer som är relevanta för behandlingarna i försöket.
• Att jämföra, avseende lokalt utvärderade pCR-frekvenser, de två patientgrupperna i den initiala randomiseringen av molekylärt oselekterade patienter till standard- och experimentell terapi, oavsett given terapi efter cykel 3.

Övriga sekundära målsättningar

• Att undersöka pCR-frekvensen för patienter med HER2-positiv, men icke-HER2-anrikad bröstcancer, som kommer att få sekventiella kombinationer av T-DXd och antingen ribociklib kombinerat med endokrin terapi och dubbel HER2-blockad för ER-positiv och molekylärt luminala cancerformer (de-eskalerad, kemoterapifri regim) eller responsanpassad behandling för normalliknande, basalliknande eller ER-negativa och luminala cancerformer (eskalerad terapi). 
• ���ڴڱ��ٳ�å�ٳ� för jämförelse av standardbehandling och experimentell behandling, både tid till händelse (återfallsfri, fjärmetastasfri och total överlevnad) och kortsiktiga effektmått (patologisk respons enligt kvarvarande cancerbörda [Residual Cancer Burden, RCB], frekvens av radiologisk fullständig respons).
• Att utvärdera effekten av standard- och experimentell behandling vid den typ av operation som utförs i bröstet och armhålan.
• Att utvärdera patientrapporterade resultat (PRO) för hälsorelaterad livskvalitet i de två behandlingsarmarna.
• Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för de två behandlingsarmarna.

���ڴڱ��ٳ�å�ٳ�

Primärt effektmått

• Lokalt utvärderad frekvens av pCR i den molekylärt HER2-anrikade populationen, definierad som ypT0/Tis, ypN0, bestämt i det kirurgiska provet av en patolog som är blind för tilldelade behandlingar (analys av intention-to-treat).

Viktigaste sekundära effektmått

• Lokalt utvärderad frekvens av pCR, definierad som ypT0/Tis, ypN0, i de två patientgrupperna för den initiala randomiseringen av TCHP versus T-DXd, oavsett given terapi efter cykel 3.
• Händelsefri överlevnad (EFS), definierad som tiden från randomisering till sjukdomsprogression, återfall i bröstcancer, kontralateral bröstcancer, andra maligna neoplasmer eller död av någon orsak, för varje molekylär grupp, inklusive jämförelsen av TCHP versus TDXd i HER2-anrikade patienter, och , i de två patientgrupperna för den initiala randomiseringen av TCHP versus T-DXd
• Upptäckt av biomarkörer för respons/resistens mot administrerad neoadjuvant terapi på protein-, RNA- och DNA-nivåer i både tumörvävnad och blod/plasma.

Patienturvalskriterier

De viktigaste inklusionskriterierna

• Ålder ≥ 18
• HER2-positiv bröstcancer (IHC 3+ eller 2+ och ISH kvot ≥2)
• cT2N0 eller vilken cT som helst med positivt nodstatus (TNM 8:e upplagan)
• LVEF ≥ 50%
• ECOG PS 0-1
• Tillräcklig lever-, njur- och märgfunktion
• Tillgänglighet till tumör- och blodprover

De viktigaste exklusionskriterierna

• Förekomst av fjärrmetastaser
• Deltagande i andra interventionsprövningar
• Tidigare cancer under de senaste 5 åren
• Tidigare invasiv bröstcancer
• Pågående hjärtsjukdom
• Patienter med ER+ bröstcancer under kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare
• Lungkomorbiditeter enligt definitionen i protokollet
• Hjärtkomorbiditeter enligt definitionen i protokollet